Syksyllä 1972 Mercedes oli jälleen koonnut kaiken osaamisensa uuteen lippulaivaansa W116-sarjan S-mallistoon. Se korvasi edeltävät W108- ja W109-sarjat, jotka olivatkin jo ulkonäöltään hieman vanhahtavia. Vanhoista malleista jäi vielä pieneksi ajaksi tuotantoon 4,5-litraiset mallit, joiden seuraaja 450 SE/SEL esiteltiin vasta keväällä 1973. 

Uusi S-sarja oli edeltäjiään pidempi, leveämpi ja matalampi auto. Ajovalojen välin täyttävä leveä maski oli uutta MB:n muotoilussa. S-sarjassa otettiin käyttöön monia turvallisuusratkaisuja, joita oli kokeiltu MB:n turvallisuustutkielma-autoissa ESF 5, 13 ja 22. Etuakselisto puolestaan oli kokeiltu mallissa C111.  

Uuden S-sarjan mallit olivat 280 S (156 hv), 280 SE/SEL (185 hv), 350 SE/SEL (205 hv) ja 450 SE/SEL (225 hv). 450 SE/SEL arvioitiin mm. turvallisuusratkaisuiltaan niin edistykselliseksi, että se valittiin vuoden autoksi 1974. Vuoden autoksi on vain harvoin valittu niin kallista autoa. 

S-sarjan huipulle esiteltiin 450 SEL 6.9 vuonna 1974. Se oli aikaisemman 300 SEL 6.3:n seuraaja. 6.9:ssä oli muista malleista poiketen hydropneumaattinen jousitus. Moottorin teho oli 286 hevosvoimaa ja huippunopeudeksi ilmoitettiin 225 km/h. Huippunopeutta alensi auton ilmanvastus (0,42). 6.9:stä ei tullut myyntimenestystä varsinkaan, kun öljykriisi oli juuri ajankohtainen. Mallia valmistettiin yhteensä 7400 kappaletta.

USA:n markkinoille tuotiin vuoden 1978 alussa luxus-luokan ensimmäinen diesel MB 300 SD, jossa oli sama turbodiesel kuin mallissa 300 TD Turbo. Tuohon aikaan 2/3 MB:n myynnistä USA:ssa oli dieseleitä.

W116:n elinkaari jäi MB::n mittapuun mukaan totuttua lyhyemmäksi, sillä seuraaja esiteltiin vuoden 1979 syksyllä.